在良好生产规范(GMP)和其他GxP的，术语验证有一个正式的，特定的含义。在这种背景下,验证是否使用质量管理工具来确认一个工艺或一件设备满足预定目的通过使用客观数据．

在高度监管的行业中，使用验证当建立新的商业制造工艺时，安装和排位赛新设备，实施软件，或其他可能影响产品质量的事件。验证是GxP的核心部分，在ISO 9001等质量管理标准中也有体现。

美国食品药品监督管理局解释了该药物过程的验证涉及通过商业生产的“从过程设计阶段收集和评估数据，这建立了一个科学证据，即该过程能够一致地提供优质产品。”在这篇白皮书中，我们将详细讨论在实践中的内容，并在编写和执行验证计划时涵盖一些核心原则。

验证的快速入门

在产品质量可以影响消费者健康和安全的行业中，特别是在质量不能影响消费者健康和安全的行业中，使用正式验证验证．换句话说，当每一个从生产线上下来的产品都不能直接测试以确定其是否符合规格时，我们就依赖于对产品的全面理解、文档化和控制过程确保一致性和质量产品．

实际上，验证还为组织在建立新过程时提供了一个系统或检查表。例如，验证将确保像这样的问题得到解决:bob体育外网下载

• 我们从供应商处收到的设备配置正确吗?
• 设备是否有能力在我们需要的范围内运行，以持续达到质量目标?
• 我们需要控制哪些重要的操作参数来防止过程偏移，我们如何知道偏移何时发生?
• 我们如何确定我们的原材料规格?
• 当我们将其从实验室规模转移到商业规模时，我们需要对合成配方进行哪些变化？
• 在可接受的范围内，整个生产过程是否在每个剂量中产生正确的活性成分水平?
• 我们如何确保整个过程始终处于受控状态?

验证是一种细微的细节导向的进程，必须按案例适应。在本文件中，我们将介绍最重要的原则。如果您对FDA，WHO和ISPE（国际制药工程师国际社会）提供的资源，本文件末尾有一些链接。bob棋牌下载地址由于这是一个不适合单尺寸适合所有解决方案的动态区域，对于复杂的验证项目，它可能有助于与第三方参与顾问．

验证过程

与GxP的大多数方面一样，成功验证项目的核心是完整的文档。这从创建一个验证主计划（VMP），它为验证项目的整体哲学奠定了整体哲学，以及更加粒度的细节，如过程流程的定义以及过程的具体元素需要验证的列表。我们将在下面的原则上讨论验证计划。

同样在验证的早期阶段，工程师利用在小规模研发中收集的信息设计商用规模的生产线。定义了整个流程流，并且设计空间每一件生产设备(或“单元操作”)的映射。设计空间是输入变量，如操作条件和原材料属性，如何影响关键质量属性(CQA)在单元操作中产生的材料。CQAS确定最终产品的质量。例如，生物制药反应器的设计空间中的输入变量可能是工作温度，其影响活性成分的产率，CQA。

在复杂的过程中，通常需要一种实验（DOE）方法来映射设计空间。这是一个关键步骤，因为设计空间用于选择生产设备，操作条件，并告知整个生产线的过程控制策略。

在生物制药、基因和细胞bob逃生游戏下载疗法等复杂产品中，很难做到这一点确认即使在商业生产已启动的点，也应包括哪种属性作为CQA。在这些情况下，随着数据变得可用的，可以随着时间的推移而减少或更改CQA列表。

接下来的步骤是安装和验证设备，然后测试完全调试的生产线。在这里，减少执行失误对于保持在时间和预算范围内是至关重要的。这是任何验证项目的核心部分，并遵循三个部分智商OQ PQ过程:

• 安装确认(IQ):确认和记录设备从制造商正确配置和安装，包括连接到工厂的任何公用设施。其他文件，如维护标准操作规程、校准计划、备件清单和应急程序，在这一步骤中最终确定。
  
  
• 操作资格(OQ):验证设备在工艺设计规定的条件下稳定运行，并对按比例放大的设计进行初步试验。设备在过程窗口的极端处操作，以确认CQA遵循预期行为。该信息允许对过程窗口进行细化，并确定用于统计过程控制和过程分析技术的参数。的能力这里还定义了每个单元操作的自然过程可变性与给定CQA的规范窗口的定量比较。
  
  
• 性能确认(PQ):验证整个过程产生了所需的最终产品，如果需要，进一步细化或重新定位设备的操作参数窗口。请注意，这一确认阶段不仅包括设备，还包括用于日常生产的人员和程序。
  
  FDA认为PQ的最后一步是成功运行商业规模的工艺性能确认(PPQ)批次，包括完全调试的设备组、控制系统和人员。药品商业分销需要PPQ。

记住，每个步骤生成的完整、详细的目标数据文档是这个过程的主要交付物。

动机进行验证

遵循验证方案的主要动机是，当不可能进行直接验证时，它是确保一致的产品质量，从而确保消费者安全的最佳方法。（这假设质量、安全和功效都被内置到产品中，这应该总是这样。)

此外，它需要维护法规遵从性，避免罚款、审计失败和代价高昂的纠正措施。我们将在下一节中更多地讨论这方面的规定。自FDA引用如果是公开的，药品质量问题——包括验证不足——可能会损害消费者对制药商的信心。

适当的验证还提供了一种策略，以确保您的进程始终如一地运行，通过最大化产量并减少关闭关闭的需求来保护产品收入流。它还有助于避免延迟规划，扩大和调试新的制造过程。

为什么药物验证特别重要

当验证应用于像制药生产这样复杂的事情时，它可能是劳动密集型和耗时的。然而，它是保护消费者健康和安全的关键部分。这反映在有关药品验证的法规中，该法规是全面和积极执行的。

FDA有责任确认验证是正确执行的，如21 CFR第210和211部分所述。此外，FDA发布指导文件它解释联邦法典并提供更多的上下文和细节。特别是2011年的FDA指导在工艺验证上提供了一个实用的框架，并解释了框架的元素如何与法规相关。

例如,21 CFR 211.100要求“书面的生产和工艺控制程序，旨在确保药品具有其声称或声称拥有的鉴别、剂量、质量和纯度”。bob逃生游戏下载其他部分的21 CFR 211地址规划和IQ，要求bob体育外网下载设施要正确选择或构建，并且该设备必须设计用于预期用途，并“根据旨在确保适当表现的书面程序进行校准，检查或检查”（21 CFR 211.68）.法规还包括过程中材料的抽样和设备监控和过程控制的使用(211.110)。

这些法规的净效果是，验证在制药生产中是合法强制执行的。事实上，药物可以被定义为"掺假“如果他们没有根据这些指南制造。

然而，监管遵守情况应该被认为是彻底遵循验证协议的次要（虽然必要的）目标。特别是与生物制药和基因疗法等复杂的产品，其中直接验证bob逃生游戏下载是不切实际或不可能的，验证是确保始终如一安全，有效的最终产品的关键因素。（实际上，在某些情况下，药品如何工作的完整机制不完全众所周知，验证几乎不可能。）

现代制药工艺可能是复杂的，并且对加工条件的变化极为敏感，所以设计空间的验证过程控制战略和精确水平的设备是必需的。为了说明这一点，考虑几个例子:

• 环境相对湿度会影响几个方面平板电脑压制，如粉末处理、片剂特性，甚至活性成分的降解。
• 对于非肠道包装的灭菌，灭菌验证是不可能的，使充分的特性和过程控制(即验证)灭菌设备的关键。
• 的细胞外pH.生物反应器可以确定所生物的身份和数量。bob逃生游戏下载不幸的是，可以很难控制，部分原因是微生物可以释放化学物质以改变其环境的pH。进一步复杂化情况，pH传感器可能会变得污染，使测量不可靠。因此，处理窗口的表征和测量系统的行为都是至关重要的。
  
  

6有效药物验证的原则

验证是一个相当广泛的主题，每个单独的项目都是不同的。因此，我们将涵盖有助于确保成功验证一系列制药项目的6个原则，而不是一个循序渐进的指南。

1. 1. 了解有关规管指引

   2. 建立一个跨职能团队

   3. 在IQ OQ PQ原则上有一个记录良好的验证计划

   4. 确定组织差距

   5. 在产品生命周期的所有阶段进行验证

   6. 定期重新访问和更新验证流程

21 CFR规定了验证活动的框架和最低要求。在前一节中，我们讨论了特定于制药生产的代码部分。任何用于存储和传输数据的系统——包括电子签名——都应遵守这一规定21 CFR第11部分，这是有关电子纪录保存的一般规例。

虽然有关药品生产的法规是全面的，但它们并不详细，旨在涵盖各种不同的情况。这就意味着这一领域的一些规定将留给自由裁量权美国食品和药物管理局。出于这个原因，与第三方咨询师合作是很有帮助的，这些咨询师对您所在的特定领域的当前监管方法有一定的了解。

负责计划和执行验证的团队应该有来自所有受影响部门(运营、采购、测试和其他)的代表，以及各种技术专长。

FDA提供例子应考虑的技术学科，包括“工艺工程，工业药房，分析化学，微生物学，统计，制造和质量保证”。R＆D输入在扩大过程中也有帮助，设计空间的定义以及CQA的识别。与设备和原材料供应商互动的部门的代表也可以加速验证，对于对传入材料敏感的过程。

采取一种跨职能方法，其中每个团队成员从不同的角度处理项目，有助于确保开发一个完整的计划，不遗漏任何关键部分。

同样重要的是，验证团队有管理人员的支持，这样它就有时间和资源来彻底解决复杂的验证问题。bob棋牌下载地址

的VMP.有两个原因。首先，它是整个项目的指导性文档。其次，它可能会在监管审计期间受到密切审查。所以它应该是全面的和可以理解的。计划的制定应得到验证团队所有成员的输入和批准，由团队批准，并根据需要进行更新。

由于文档将经常被引用并在组织外部进行评审，因此应该将其组织成易于遵循的格式章节．文档的详细结构可能因项目而异，但这是主要的组件通常包括:

• 公司的基本信息，以及团队成员批准文件的空间
• 公司关于验证的一般政策以及如何应用于风险管理的声明
• 对预期产品和工艺流程的总体定义
• 将通过IQ、OQ、PQ和验证的设备和程序清单，以及如何使用(这里可以使用设备矩阵或检查表)
• 对设备和过程进行验证的选择标准的说明（换句话说，用于选择用于选择验证的组件的基于风险的方法的描述），以及用于验证的时间轴
• 对辅助文件的引用，包括sop、维护计划、培训手册，以及描述任何其他可能影响产品质量的过程元素的文件
• 进行过程监控和过程控制的计划

一些组织，如小型企业或不经常进行验证活动的企业，可能没有内部的专业知识或资源来有效地执行验证。bob棋牌下载地址

即使是在生产过程工程、QA、化学和生物方面拥有深厚技术专长的组织，也可能缺乏在药物验证的更细微细节方面的机构知识和经验。bob逃生游戏下载

如果您组织中有知识差距，很重要的是要识别并提前解决它们。bob体育外网下载要填补这些差距，企业经常聘请第三方验证专家来填补这些空白。这些专家可以通过以下方法简化和加快验证过程:

• 目前对相关法规和指南的了解，有时可能是模糊的开放的解释．在这些情况下，经验丰富的验证顾问可以澄清法规的文本和精神，减少内部人员花费的时间，并减少误解的风险。
• 风险评估，以确保您的验证资源集中在最关键的领域，并确定所有潜在的风险来源。bob棋牌下载地址
• 模板加快监管机构将在审计期间寻找的广泛文档。

验证是试运行新工艺的关键部分，这也是我们专注于此的原因。然而，验证活动在产品的生命周期中继续进行。

事实上，流程验证的一个重要方面是管理流程变更的策略。用于变更控制的过程应该在VMP中进行说明，任何时候可能影响CQA的过程发生变更时，都应该验证该变更bob体育外网下载。例如，新的原材料供应商、新的生产设备或将生产线移到不同的建筑都可能触发验证。

事件触发验证的标准应该是基于风险的，并且在VMP中清楚地拼写。

再验证也可以由QA测试或统计过程控制生成的数据触发。例如，过程中分析可能表明CQA可变性的变化，或重复的不合规格批次或客户投诉可能表明过程的某些元素发生了变化。在这种情况下，解决这个问题可能需要对流程的某些部分进行重新认证。

这一点的重要性反映在21 CFR 211.180中，这需要对产品质量和过程控制数据的定期审查，以确定是否应制定任何更改。

验证团队应该决定定期检查和更新用于验证的所有流程，例如每年一次，并将其包含在VMP中。计划本身应视为一个活文件，定期重新审查和修订。

该计划还应确定对验证过程进行评审的触发事件，如对生产线、人员、设施或组织结构的法规的重大变更。

药物验证实践中的一个例子

现在我们已经介绍了验证的基本原则，让我们看看如何在假设的情况下应用它们。考虑通过研发开发的一种新药品，在实验室规模生产，现在准备扩大到商业生产。这种新产品是一种有效成分和辅料的混合物，以片剂的形式交付。

验证过程的第一步是用于管理跨功能验证团队，并确保他们有时间和资源来完成项目。bob棋牌下载地址然后，该团队应评估是否有足够的内部专业知识来执行项目，或是否需要第三方咨询。

该团队可以开始绘制VMP，最好是来自模板，以便未错过任何关键信息。此时，该过程的一些细节仍然是未知的，但这可以在过程设计期间添加。

接下来，让我们逐步完成验证的三个执行阶段，由食品及药物管理局．

阶段1:过程设计

在这一阶段，工程师将为产品开发一个规模化的流程。这涉及到定义流程流和单元操作。例如，这个过程将需要一个反应器来合成活性成分，一个喷雾干燥器，一个混合单元来将活性成分与从供应商购买的辅料结合，一个压片机，以及一个包装药片的操作。

接下来，每个步骤的操作窗口将通过良好的文档，系统的实验来定义。这些窗口将包括反应器的温度，供应商提供的辅料粉末的平均颗粒大小，以及用于压片的压力，例如。选择操作窗口以满足研发过程中确定的CQA要求，即每个片剂中有效成分的含量和片剂的硬度。

除了设置过程窗口外，这些实验还非常重要，可以确定CQA对操作参数的敏感性。这里，这可能包括从反应器中作为反应器温度的函数的活性成分的产率。

工艺设计阶段的数据应该是有组织的和完整的。这很重要，有几个原因。首先，这些数据用于规范和购买设备。它还将用于放大实验，并在未来用于解决制造问题。数据还可以稍后进行审核，以确认你们对所有步骤的工艺可变性对产品质量的影响有了透彻的了解。

阶段2:工艺确认

一旦定义了单位操作和过程窗口，可以订购和安装设备。在IQ过程中，将确认和记录设备的身份，配置和指定的操作限制。也将在此检查或校准其他测量设备，如热电偶，pH计或电平传感器。

在智商期间可以捕获的问题是由错误的材料制成的部分。在该过程中，平板电机中的冲头尖端是由特定的硬质材料制成的，以避免磨损。如果制造商用错误的冲床材料建造了压力机，打孔可以快速穿磨损，导致平板电脑尺寸超出规格。工程师和技术人员应检查设备的文档，以确保包括指定的材料。

接下来，在模拟生产条件下，通过独立运行每件设备来进行OQ。对于反应器，OQ可能包括运行不同尺寸的模拟批次，确认加热器和叶轮电机有足够的能力在任何批次的指定窗口内运行。

在PQ中，全程运行以制作测试批量平板电脑，由通常运行该过程的工作人员。在这里，产品质量差或不一致的产品质量可能表明了以前未知的可变性来源。例如，如果按下的压制片没有放在一起，这可能表明设施中的湿度良好。此固定可能是安装湿度监控和控制，并使用湿度作为受控过程参数。

阶段3:持续工艺验证

一旦该过程有资格，持续监测过程条件，过程中间材料和最终产品的测试都用于连续验证和定期验证该过程。bob逃生游戏下载在此阶段，统计过程控制技术可用于持续改进和改进操作窗口。

此阶段的监测也有助于捕获资格期间不存在的新可变异来源。例如，切换到粉末赋形剂的新供应商可能揭示该成分的粒度分布对于初始限定批次超出规格时，该成分的粒度分布很重要。或者以略微不同的方式添加新的反应堆叶轮设计可以导致混合效率的问题，这些问题将在OQ或PQ的新设计中捕获。

验证失误的潜在后果

使用我们在这里讨论的框架进行正式验证是确保过程始终生成高质量产品的最著名的方法。因此，任何偏离这一框架的行为都会给产品质量带来风险，以及由此产生的所有后果，就药品而言，包括对公众健康的风险。

在验证指南之后，还通过提供验证，系统的方法来降低产品损失和生产延误的财务风险，用于资格化新工艺和设备。

在法规遵从性方面，如果FDA发现你的验证过程有问题，它会发出一封公开警告信或483年形成(“目测观察”)。然后可以通过纠正措施来解决问题。bob体育外网下载持续的、未纠正的问题可以导致召回，产品扣押，甚至民事处罚。

FDA审计员一般地关注验证和GMP问题，如大量引用所展示发布在这一领域。请注意，这些引用也是公开的，因此它们可能会导致消费者信心的丧失，这可能很难重建。

结论

药物工艺验证是一种系统的工艺，它确认并记录工艺将始终如一地提供高质量的产品。它需要大量资源和时间，但却是确保消费者健康和安全的重要工具。这反映在有关工艺验证的法规中，这些法规是全面和彻底执行的。

我们所讨论的成功验证的六个关键原则是:

1. 了解有关规管指引
2. 建立一个跨职能团队
3. 在IQ OQ PQ原则上有一个记录良好的验证计划
4. 确定组织差距
5. 在产品生命周期的所有阶段进行验证
6. 定期重新访问和更新验证流程

验证可以是不经常进行的业务的令人生畏的项目。有关更多信息，或为您的验证项目提供帮助，请联系Dickson的专家。

额外的信息

我们在此介绍了关键原则，但如果您对更详细的详细感兴趣，这里有一些关于制药过程验证的参考：

FDA：质量体系规则：流程验证（2015）
FDA:药品开发行业指南Q8(R2) (2009)
FDA:设施和设备:CGMP要求(2015)
FDA:工业工艺验证指南:一般原则和实践(2011)
FDA：G.行业正式争议解决指南:与药品CGMP相关的科学技术问题(2006)
ISPE:良好实践指南:工艺验证(2019)
全球协调工作组:质量管理体系-工艺验证指南(2004)

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